Zaburzenia epigenetyczne u ludzi

Istnieje szeroka gama chorób związanych bezpośrednio lub pośrednio z zaburzeniami natury epigenetycznej. Niektóre choroby nowotworowe są wywołane przez defekty imprintingu rodzicielskiego, natomiast arterioskleroza wiąże się z zaburzeniami w różnicowaniu się niektórych komórek mięśni gładkich.

Przykładowe schorzenia wywołane zaburzeniami epigenetycznymi podczas ontogenezy:

• zespół łamliwego chromosomu X
• zespół Retta
• zespół ICF (powiązany z defektem acetylotransferazy DNA)
• zespół ATR-X (wywołany zaburzeniami w metylacji DNA)
• zespół BWS (uszkodzony zespół impritingowanych genów ojcowskich)

Kluczem do morfologicznego i funkcjonalnego zróżnicowania komórek w obrębie ludzkiego organizmu jest ustalanie specyficznych wzorców ekspresji genów. Genom ludzki zawiera oko­ło 25-30 tys. genów, przy czym w każdej komórce tylko część z nich ulega ekspresji. Za usta­lanie specyficznych wzorców ekspresji współodpowiedzialne są modyfikacje epigenetyczne. Obejmują one przede wszystkim: metylację DNA, modyfikacje histonów i struktury chromaty­ny, a także funkcje niekodującego RNA. Uważa się, że aktywne transkrypcyjnie geny wykazują hipometylację, podczas gdy transkrypcyjnie nieaktywne sekwencje są zazwyczaj zmetylowane. Kowalencyjne zmiany histonów i procesy metylacji DNA są zjawiskami współzależnymi, mo­gącymi się wzajemnie indukować. Modyfikacje białek chromatyny regulowane są przez swoiste enzymy, ale także przez kinazy białkowe, fosfatazy, enzymy związane z ubikwityną i białkiem SUMO i tzw. białka koaktywatorowe, jak CBP (CREB-binding protein). Ich działanie stanowi o tzw. „kodzie histonowym”, który w połączeniu z białkami związanymi z chromatyną deter­minuje wzór ekspresji genowej w odpowiedzi na czynniki zewnętrzne. Istnieją przesłanki, uza­sadniające poszukiwanie związku zjawisk epigenetycznych z chorobami neurologicznymi: nie­zmienność w toku ewolucji struktur histonowych podatnych na zmiany epigenetyczne, wykryte korelacje zmian epigenetycznych z występowaniem syndromów chorobowych w układzie ner­wowym i stwierdzona skuteczność małocząsteczkowych modulatorów procesów epigenetycz­nych, np. inhibitorów deacetylaz histonowych, m.in. w nieuleczalnych, jak dotąd, schorzeniach neurologicznych, takich jak: choroba Huntingtona (HD), choroba Parkinsona (PD), czy choro­ba Alzheimera (AD). W pracy omówiono doniesienia literaturowe obejmujące charakterystykę wzorców ekspresji genów w odniesieniu do występowania wymienionych schorzeń neurodege­neracyjnych. Podkreśla się m.in. istotność zjawisk hipometylacji DNA i acetylacji białek histo­nowych oraz wskazuje na potencjalną przydatność terapeutyczną deacetylaz histonowych.

Choroby o podłożu epigenetycznym

Zespół Pradera-Williego i zespół Angelmana

Objawy towarzyszące zespołowi Pradera-Williego, zauważalne już w okresie niemowlęcym to osłabienie mięśniowe i trudności w karmieniu. We wczesnym dzieciństwie z kolei pojawia się niepohamowane łaknienie, które prowadzi do otyłości. Inne objawy tej choroby to opóźnienie rozwoju, dysmorfia twarzy, hipogonadyzm, hipopigmentacja. Zespół Angelmana objawia się głębokim upośledzeniem rozwoju umysłowego, niedorozwojem mowy, nadpobudliwością ruchową, obniżeniem napięcia mięśniowego.

Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS)

Choroba ta jest również związana z genami obarczonymi imprintingiem genomowym. Tym razem chodzi o zespół genów IGF2-H19 zlokalizowanych na chromosomie 11. IGF2 koduje insulino-podobny czynnik wzrostu II i ulega ekspresji wyłącznie z kopii ojcowskiej (z wyjątkiem mózgu, gdzie jest eksprymowany z obu kopii), natomiast H19 ulega ekspresji z kopii matczynej, a jego produktem jest RNA o nieznanej funkcji. Ojcowska disomia chromosomu 11 wywołuje bialleliczną ekspresję IGF2 i brak ekspresji H19. Prowadzi to do zaburzeń rozwojowych, zarówno w okresie pre- jak i postnatalnym. Również inne zaburzenia, takie jak translokacje i delecje w obrębie chromosomu 11 mogą być przyczyną wystąpienia tej choroby.

Zespół łamliwego chromosomu X

Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęstszą przyczyną dziedzicznego upośledzenia umysłowego. Ma on inne podłoże niż omówione wcześniej choroby. Zespół łamliwego chromosomu X nie jest związany z imprintingiem genomowym. Powstaje on w wyniku zwiększenia liczby powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji CCG na końcu 5′ genu FMR1. Dwunukleotydowe powtórzenia CG w obrębie CCG zostają zmetylowane, co prowadzi do zahamowania transkrypcji genu. Zespół łamliwego chromosomu X wynika więc ze zmiany w strukturze chromatyny będącej konsekwencją mutacji polegającej na zwiększeniu liczby powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji.